SINEUP RNAs: una nuova piattaforma di molecole a RNA per il trattamento dell'aploinsufficienza nei disturbi dello spettro autistico (OSA)

I disturbi dello spettro autistico (DSA) rappresentano una condizione patologica altamente eterogenea, ma con cause genetiche chiare, che coinvolgono centinaia di fattori di rischio. Mutazioni in molteplici geni, infatti, sono strettamente correlate a DSA, la maggioranza di queste mutazioni sono de novo e correla con una perdita di funzione della proteina, causando aploinsufficienza. Dato che queste mutazioni interessano solitamente un solo allele, una potenziale via terapeutica consiste nello stimolare l'espressione dell'allele non mutante per riportare la proteina a livelli fisiologici. In questo progetto, sfrutteremo gli RNA SINEUP, una nuova classe funzionale di molecole di RNA non-codificante in grado di aumentare i livelli di proteine bersaglio. Grazie alla loro struttura modulare, i SINEUP possono essere ingegnerizzati artificialmente per aumentare in modo specifico la produzione proteica da praticamente ogni gene di interesse. In studi recenti condotti nei nostri laboratori, ci siamo concentrati sul gene CHD8, una codifica per una DNA elicasi a cromodominio. CHD8 rappresenta uno dei maggiori fattori di rischio, indipendentemente validato, per i DSA. In questo contesto, abbiamo utilizzato molecole di SINEUP-CHD8 sintetiche per stimolare in modo efficiente la produzione endogena della proteina CHD8. In effetti, i SINEUP-CHD8 si sono dimostrati in grado di far tornare alla normalita’ i fenotipi molecolari associati alla riduzione di CHD8. Le molecole di SINEUP-CHD8 si sono dimostrate efficaci sia in cellule umane di progenitori neuronali caratterizzate da livelli ridotti della proteina bersaglio che in fibroblasti primari derivati da pazienti con mutazioni su CHD8. Pertanto, capitalizzando su questi risultati promettenti, ci proponiamo ora di fornire una prova di principio per lo sviluppo di una nuova terapia a base di RNA per le sindromi del neurosviluppo con implicazioni per CHD8 e oltre. La terapia che proponiamo - a base di molecole SINEUP, risulta particolarmente rilevante per i DSA causati da aploinsufficienza della proteina. Nello specifico, ci proponiamo di tradurre le conoscenze acquisite studiando SINEUP-CHD8 per sintetizzare nuove molecole di SINEUP che abbiano come bersaglio altri importanti fattori di rischio di DSA, geni interessati da mutazioni che portano ad aploinsufficienze dominanti. In conclusione, intendiamo fornire un'ulteriore validazione dell'efficacia della terapia a RNA, proponendo la tecnologia SINEUP come possibile nuova piattaforma per la terapia dei DSA genetici. Intendiamo condividere i reagenti SINEUP validati nel corso dei nostri studi con la comunità che studia i DSA, in modo che le proprietà terapeutiche di SINEUP possano essere ulteriormente analizzate per costruire dati preclinici e portare queste molecole in sperimentazione clinica nel minor tempo possibile.