Discovery of new PI3Kgamma scaffold activity disruptor via molecular dynamics, virtual screening and click chemistry to identify novel treatments for cystic fibrosis

La fibrosi cistica (FC), che colpisce 70000 persone in tutto il mondo, è la malattia genetica autosomica recessiva più comune nella popolazione caucasica in Europa e USA. La causa principale della patologia è una mutazione nel gene CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica), che codifica per un canale abbondante nelle cellule epiteliali secretorie. I pazienti affetti da FC presentano gravi complicanze cliniche che colpiscono vari organi, tra cui intestino, pancreas e fegato. L'apparato più colpito è però il sistema respiratorio, in cui l'attività ridotta del canale porta ad ostruzione delle piccole vie aeree inducendo insufficienza respiratoria e morte nell' 80% dei pazienti con FC. Ripristinando l'espressione e l'apertura del canale, gli attuali correttori e potenziatori del CFTR sono efficaci solo in sottogruppi definiti di pazienti, ad esclusione di quelli che portano la mutazione più frequente, F508del, che rappresenta il 90% di tutti i casi di FC. Questo progetto intende validare il potenziale terapeutico di un peptide identificato recentemente (in attesa di brevetto N° TO2014A001105), che inibisce PI3Kgamma e stimola l'attivazione del CFTR. In questo lavoro, ci proponiamo di utilizzare queste informazioni per progettare e sintetizzare un nuovo composto peptidomimetico costruito sulla base delle informazioni strutturali del peptide da noi sviluppato. Consentendoci di valutare i benefici terapeutici in cellule epiteliali bronchiali primarie e in organoidi intestinali di pazienti con FC portatori della mutazione F508del. Gli obiettivi che ci siamo verranno raggiunto attraverso un approccio combinato che prevede di (i) riprodurre virtualmente il meccanismo di funzionamento di PI3Kgamma utilizzando la tecnica della dinamica molecolare, (ii) studiarne l'inibizione da parte del peptide recentemente individuato, (iii) sfruttare queste informazioni per selezionare virtualmente composti peptidomimetici che verranno (iv) sintetizzati e valutati per il loro potenziale terapeutico per (v) identificare il nostro composto di elezione da utilizzare nel trattamento della FC. Ci aspettiamo che il peptidomimetico inibitorio di PI3Kgamma funzioni da potenziatore del CFTR per sé ed agisca in sinergia con i correttori e i potenziatori noti, ripristinando in maniera ottimale la funzionalità del canale con mutazione F508del. Nel complesso, i risultati di questo lavoro potrebbero aprire nuovi orizzonti terapeutici nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da FC, compresi coloro con la mutazione F508del, per i quali le attuali terapie sono ancora insoddisfacenti.